Science:大脑中睡眠的相互关联原因和结果

睡眠对大脑功能至关重要，其作用方式多种多样，令人惊讶。从短期来看，缺乏睡眠会导致记忆和注意力受损;从长远来看，它会导致神经功能障碍甚至死亡。我将讨论在理解睡眠如何通过神经元活动和液体流动相互关联的系统来维持大脑生理健康方面的最新进展。睡眠时出现的神经动力学本质上与它对血液流动、脑脊液动力学和废物清除的影响有关。认识到睡眠的这些相互关联的原因和后果，让人们对睡眠为什么对大脑功能的这些不同方面如此重要有了新的认识。

我们的夜间睡眠对很多大脑功能都至关重要。只要错过一个晚上的睡眠，第二天的记忆、情绪和注意力就会受损;一生中睡眠中断与神经退化有关。睡眠的这些异质影响在神经科学中引发了一个谜题:为什么这种大脑状态在支持大脑功能的这些看似不同的方面中扮演着独特的角色?

几十年的研究表明，睡眠包含了与认知相关的独特的神经动力学，比如在非快速眼动(NREM)睡眠中出现的神经活动的慢波。最近的发现表明，睡眠也是一种从大脑中清除物质的提高状态。代谢废物通过间质液(ISF)和脑脊液(CSF)从脑组织中运输出来，睡眠在废物调节和脑脊液流动中发挥着关键作用，这对维持神经元健康至关重要。这些有益的影响也许可以解释为什么我们每天花那么多的时间睡觉，因为睡眠在大脑基本管理中的作用涉及到神经功能的广泛方面。但为什么睡眠与不同的流体动力学有关，为什么睡眠在维持大脑功能方面发挥如此重要的作用。

1 管理睡眠的控制环路
睡眠是由大规模的觉醒调节系统控制的，可以迅速诱导睡眠或清醒状态。大量基于环路的研究记录并操纵了单个大脑区域和细胞类型，以确定它们在行为中的各种角色。这种方法非常有效，它识别了下丘脑、脑干、基底前脑和其他控制睡眠状态的皮层下核中的多个区域。关键的相互作用回路包括去甲肾上腺素能、多巴胺能、胆碱能和食欲素能系统，它们可以诱导睡眠-觉醒的转换。然而，这些发现也提出了一个新的问题:为什么有这么多不同的细胞核在动物是睡着还是醒着中起着决定性的作用?

一种可能性是，这个系统通常是多余的；睡眠是如此重要，以至于大脑包含多个开关来诱导睡眠状态。然而，第二种可能也是更有可能的可能性是，这些回路代表了一个更大系统的相互作用的组成部分，该系统引发了许多不同的睡眠特征，包括行为改变、振荡神经动力学、调节呼吸和血管生理以及清除。值得注意的是，调节睡眠的回路遍布前脑，彼此之间也相互影响，因此一个系统内的活动不可避免地影响其他系统。此外，诸如去甲肾上腺素和乙酰胆碱等改变神经元觉醒状态的神经调节剂也对血管有直接作用。

2 睡眠期间出现的低频神经动力学
在睡眠时，大规模的神经活动重新组织成独特的振荡模式，反映了产生脑电图振荡的丘脑-皮层网络中广泛的觉醒调节回路。长期以来，人们认为这些模式定义了不同的睡眠阶段，将非快速眼动和快速眼动区分开来。随着睡眠进入快速眼动阶段，出现许多不同的脑电图模式，包括纺锤波(~11 - 14hz)和慢波，与记忆和认知有明显的联系。低频功率的增加被称为慢波活动，这是一个统称，对应0.5 - 4hz的脑电图功率，可以反映几种低频动态(图1A)。这些包括单独的k复合体(每隔几分钟出现一次)，δ波(1到4Hz)，以及缓慢的(0.1到1Hz)振荡，组合并协调更高频率的节奏。k复合物对应的是持续数百毫秒(下状态)的广泛的神经活动抑制周期，通常贯穿于大范围的皮层。在更深的NREM睡眠中，慢波变得连续而有节奏，在下状态和上状态之间交替。相比之下，REM睡眠与不同步的深度睡眠状态以及快速眼动和肌肉张力抑制等模式有关。尽管有充分的证据表明，在睡眠过程中，大脑的活动会发生变化，而慢波可能是整个大脑皮层的活动，但这并不意味着睡眠是整个大脑的一种统一的、均匀的状态。即使在清醒的大脑中，类似睡眠的慢波也会出现在大脑皮层的局部区域(图1B)，称为局部睡眠。一种可能性是，大脑对慢波的反应如此强烈，以至于在缺乏睡眠后，尽管慢波会对行为造成有害的后果，但它还是会在清醒的大脑中出现。在非快速眼动睡眠期间，原本被认为代表全球连贯活动的慢波也被发现表现出局部动力学。慢波活动在快速眼动睡眠时不那么明显，但可以发生在皮层浅表或额叶区域。

图1 睡眠期间的低频神经活动
3 睡眠脑的废物清除和CSF流
几十年的研究有助于我们对上述慢波现象的理解。最近的研究发现了睡眠在废物清除中的作用:小鼠在睡眠时清除脑内的分子链(如淀粉样蛋白)的速度远高于清醒时。这种溶质清除是通过ISF和脑脊液沿着血管流动进行的;然而，精确的机制仍然是一个有争议的话题，关于驱动流动的力量和溶质的退出路线的争论。这一观察结果为睡眠的重要性提供了一个新的视角：睡眠通过清除神经元潜在的有害代谢废物来维持神经元的基本生理健康。一个重要的考虑因素是，废物产生率在不同的觉醒状态下也有所不同，啮齿类动物和人类在清醒状态下tau蛋白和淀粉样蛋白的产生都更高。因此，睡眠可以作为废物产生过程的暂停，使清除系统有时间来清除清醒状态下积累的废物。这两种程序的相对平衡，除了产生废物，或一段时间的加强清洁，需要进一步研究。人类成像研究最近为睡眠和脑浪费调节之间的联系提供了支持。睡眠不足会增加健康年轻人大脑中的淀粉样蛋白。此外，注射造影剂后发现，受试者睡觉时脑组织的清除率比保持清醒时高。这种清除废物的能力在剥夺一个晚上的睡眠后就很明显，这是一个惊人的观察，因为这对很多人来说都不是罕见的行为。

为什么睡眠能增加大脑清除率?其中一个因素是细胞外体积在睡眠期间膨胀，这将增加分子运输的速度。其次，当使用麻醉药时，啮齿类动物的清除率更高，诱发高三角波功率，暗示睡眠的神经动力学与清除率有关。另一个因素是睡眠期间流体流动模式的变化。人们早就知道，人清醒时的脑脊液流量会随着心脏和呼吸周期不断跳动，但睡眠时的脑脊液流量直到最近才被研究。最近的一项人体影像学研究重新利用功能磁共振成像(fMRI)中经典的血流相关增强信号来同时测量睡眠期间的脑电图、血氧合和脑脊液流。该成像显示了NREM睡眠期间脑脊液流的大波。脑脊液波出现前数秒神经慢波活动，与血流动力学信号呈负相关。这种时间耦合与一种模型相一致，该模型认为神经活动通过影响血容量来驱动脑脊液流动，进而取代脑脊液(图1)。2)这种机制可以解释睡眠的内在神经动力学是如何与流体流动相联系的。

4 CSF流的神经血管生理学贡献
什么特定的血管机制可能实现这种观察到的神经慢波和脑脊液流耦合?这个问题突出了整个睡眠研究的持续挑战:大脑生理学的许多特征都经历了相关的变化。具体来说，神经慢波与神经胶质活动、认知过程、自主状态和血管动力学有关。其中一些过程可能导致神经和脑脊液流波的耦合。首先，神经活动通过神经血管耦合引起局部血容量变化；这种关系是大多数fmri研究的基础。低频(~0.1 Hz)的神经活动调节也可使小动脉血管运动受限，导致血容量波动。由于脑电图慢波对应广泛的皮层放电抑制，这些神经元变化会导致血容量减少和脑脊液流量增加。此外，在非快速眼动睡眠期间，神经血管耦合加强，支持这一机制。

第二，睡眠中的慢波不仅反映局部神经活动，而且经常与由神经调节和自主状态改变引起的血管收缩的全身变化相关联，特别是当慢波作为孤立事件发生时，称为k复合物。这种全身血管收缩也与全脑血流动力学变化和人类脑脊液流量相关。此外，单独的慢波被锁相到慢振荡(1hz)，这与血流的自主调节有关。事实上，这一途径可能不能完全与神经血管耦合分离;全身血管收缩可能部分反映了全脑血流动力学调节的需要，与神经元活动的巨大变化相一致。与睡眠有关的神经调节物质也可以对血管扩张产生直接影响;例如，促肾上腺素能系统调节睡眠慢振荡和血管直径。它的作用可能取决于释放是强直的还是阶段性的，这在不同的睡眠阶段是不同的，并会影响随后的脑脊液流量。血管低频振荡(~0.1 Hz，即;(每10秒循环一次)在清醒时也会以较低的水平出现。与基于血管的模型一致(图2)，这些低频血管动力学在清醒时也与脑脊液流耦合，但振幅低于睡眠时。同样，调节呼吸(影响血管扩张)也会影响清醒时的脑脊液流量。因此，在这个框架中，脉管系统的时间特性是决定液体流动时间的关键因素，因此，睡眠期间的相干低频神经活动是液体流动的特别有效的驱动因素。

本文提出的模型的一个关键预测是，最有效地引导血管变化的神经活动将驱动最大的CSF流量(图2B)。睡眠时的低频脑电图动力学显示出许多不同的模式(图1；该模型预测，任何这些缓慢的动态都可以驱动血流，如果它与血管扩张的广泛变化有关。例如，由于血管反应缓慢，一个孤立的慢波被预测比连续的慢波更有效地驱动脑脊液流动(图2B)。此外，低频振荡(例如，慢振荡)预计比高频振荡(例如，δ波)更有效。此外，慢振荡与高频动力学(如纺锤)的振幅相耦合。对完全睡眠剥夺的研究无法明确不同的神经节律之间的作用，需要进一步的研究来测试不同的振荡是否与心流有不同的联系。考虑到血管力学可能是控制液体流动和清除的关键因素，它可能是由多种类型的连贯神经活动或血管舒张缓慢调节剂诱导的。最近在小鼠身上进行的研究支持了这一观点:低频(0.05 Hz，或每20秒)的视觉刺激会引起小动脉扩张和增强血管旁清除率。

5 中尺度神经和流体动力学
睡眠中观察到的流体动力学的宏观和微观尺度。啮齿动物研究通过监测溶质在长容器中的运输建立了清除率。人类睡眠研究已经观察到脑室的宏观脑脊液流动和脑内蛋白质积累。一个主要的问题是这些尺度是如何联系在一起的:脑室中的脑脊液流量如何影响组织中的清除率，以及神经血管耦合是将溶质运输出脑的可行机制吗?虽然中尺度的实验研究具有挑战性，但计算模型已经阐明了这些问题。模型显示，神经血管耦合的慢时间尺度和大振幅使其成为沿小动脉驱动溶质运输的有效机制。

测量人类宏观脑脊液流量的研究尚未明确将脑室CSF流速与清除率联系起来。直觉上，在睡眠中使用高速CSFflow波的想法可能会增加间隙，就像一个停滞的浴缸与不断混合和刷新的水的区别一样。然而，这一直觉还没有被经验证实，未来的研究还需要确定大规模脑脊液流量和脑组织外溶质运输之间的精确关系。

6 关闭环路：流体生理学和神经功能的结果
一个令人好奇的问题是，神经活动对脑脊液流动的影响是否构成双向反馈回路的一部分，其中每一个都可以影响另一个。一些研究表明，液体内容物可以通过特定的途径调节兴奋。ISF的离子成分可以调节神经元放电，诱导清醒或睡眠状态。淀粉样蛋白和炎症细胞因子也影响神经唤醒状态。通过调节ISF和CSF分子组成的局部环境，清除率可能因此影响睡眠。

此外，与水通道蛋白-4低表达相关的基因型个体(水通道蛋白-4是胶状淋巴通路的一部分)表现出更高的EEG慢波活动。这一观察结果被解释为脑电图慢波活动增加以补偿较低的清除，尽管这种补偿反馈可能如何实现尚不清楚。此外，清除或缺乏清除的长期后果可能会对神经元健康造成更根本的后果，导致在缺乏足够清除的区域发生炎症或神经变性。如果清除障碍影响诱发睡眠的觉醒调节回路，这将进一步减少睡眠。此外，如上所述，清醒不仅与较低的清除率有关，而且首先与较高的废物产生率有关。这种恶性循环假说可以解释为什么睡眠中断与神经退行性疾病的发展有关。

与之相关的神经和血管系统在衰老过程中也具有双重脆弱性。随着年龄的增长，睡眠的长度和深度都会下降。尽管一些睡眠减少是健康衰老的典型特征，但更严重的睡眠不足可以预测随后的阿尔茨海默病病理。脑电图慢波尤其与此相关:慢波活动减少的患者表现出较低的记忆评分和较高的灰质萎缩。睡眠中慢波的减少(< 1hz)预示着数年后淀粉样蛋白的积累。虽然因果证据尚未建立，但脑电图慢波和流体动力学之间的联系表明，慢波的损失，特别是在最低频率波段，可能会损害清除。

除了衰老过程中睡眠神经信号的下降，神经血管生理学也被破坏。血管功能障碍可能是阿尔茨海默病的早期诱因，因为脑血流量在症状出现前几年就下降了;这种下降也可能导致睡眠不足，无法推动有效的清除，因为血管扩张驱动CSF流量。为了支持这一观点，脑脊液血流显像最近被应用于一个来自轻度认知障碍患者的数据库。有趣的是，有这种损伤的患者血流动力学和脑脊液流动之间的耦合较弱，这表明驱动脑脊液流动的血管机制确实可能在神经退行性变的早期阶段受损。

7 不同睡眠阶段的流体生理学
最后，目前还不清楚不同的睡眠阶段对体液流动的贡献有何不同。当然，这里讨论的机制解决了问题的一部分，确定了神经和流体动力学在非快速眼动睡眠中是如何联系在一起的，特别是在N2睡眠阶段，慢波明显，但时间不规律。人类的NREM睡眠大部分时间处于N2期，由于慢血管滤波，在这种状态下出现的频率不高的慢波时间可能对驱动脑脊液流动特别有效(图2)。然而，在清醒的大脑中，局部慢波和全身血管扩张的变化可能发生;因此，在清醒和浅睡眠时，类似睡眠的脑脊液流波也会较少出现。使这些问题更加复杂的是，啮齿类动物的NREM睡眠阶段与人类的睡眠阶段没有明确的对应关系，而且神经振荡和神经血管耦合的时间可能不同。尽管这些物种特异性的差异可能会对翻译带来挑战，但它们也为解剖NREM中不同的神经和生理动态调节清除系统提供了机会。

相反，在快速眼动睡眠期间，清除和脑脊液动力学如何变化仍是未知的。最近在啮齿动物的快速眼动睡眠中观察到全脑充血模式，小动脉表现出不寻常的大扩张。这些血容量的大波动也可能驱动脑脊液流量，但这种可能性尚未得到测试。由于慢波在快速眼动睡眠中并不显著，因此可能有一种独特的机制在快速眼动睡眠中驱动流体动力学。一种可能是快速眼动相关神经调节物质对血管的直接作用;例如，在快速眼动时高度活跃的胆碱能系统也可以有直接的血管扩张作用。此外，昼夜节律周期也影响清除率(图2C)。因此，单靠神经活动无法解释睡眠中清除的全部情况，需要做更多的工作来了解这些机制是如何共同作用的。

图2 睡眠中耦合的神经、血管和CSF动力学的不同的时间尺度
8 展望和开放问题
睡眠对大脑有不同的影响;神经活动和认知发生转变，系统和自主生理发生转变，关键的管理过程支持神经元健康。这些过程通常被分开研究，但它们通过其机械起源和生理后果内在地联系在一起。反过来，在睡眠期间出现的神经动力学形成血管和脑脊液流量，这些流量反馈给这些神经动力学。这些趋同的结果指向了一些关键的开放性问题。首先，在睡眠中控制间隙和液体流动的神经回路是什么?尽管上述工作强调了神经活动的作用，但具体的神经特征和睡眠阶段的多样性是如何调节流体动力学的还没有被很好地理解。鉴于控制睡眠的神经回路数量惊人，未来的工作应该确定它们之间的相互作用不仅会影响神经活动，还会影响血管动力学、脑脊液流量和清除率。最近发展起来的技术越来越多地使这种全脑多模态成像研究成为可能。在动物模型中大规模记录的能力使研究关节，自发动态通过电路形成睡眠。在人类神经科学中，最近在fMRI的时空孔分辨率方面取得的令人印象深刻的进展也让许多这些问题触手可及。有了这些新技术，该领域有望在研究这些分布式动态如何相互作用产生睡眠状态方面取得重大进展。

第二个关键挑战是理解这些相互作用的神经元和非神经元系统之间的机制联系，这对实验研究提出了挑战。考虑到睡眠的许多特征都是强相关的，分析因果关系是很困难的，而且许多传统的方法都包含了排除发现这些联系的假设。功能磁共振成像(fMRI)研究通常只会回归出一个特征，比如呼吸，但这假定这些系统生理动力学是一个纯粹的混杂因素;事实上，在睡眠中，神经状态通常与系统生理学共线，并驱动系统生理学。系统神经科学方法经常操纵一个回路来陈述因果关系，但可能会错过由对焦操作导致的后续活动的级联，而且直接调节神经活动有时会产生与自发发生的不同的效果。除了这里概述的神经和流体动力学，睡眠还为大脑提供多种其他功能，如突触内稳态、神经胶质功能、记忆和做梦。通过同时捕捉睡眠的不同方面的多模式研究，将睡眠期间的大脑生理视为一个相互关联的动态系统，这是一个理解这些过程如何相互作用的有希望的视角。

这些研究的结果对于解释睡眠与神经和精神疾病之间的联系至关重要。神经退行性疾病的睡眠减少现在已经得到了明确的证实，这凸显了确定睡眠对大脑健康的确切影响的必要性。由于睡眠紊乱是几种精神疾病的特征之一，因此，清醒和精神障碍之间的关系是一个有待进一步研究的领域。对睡眠机制的理解不仅需要探究和预测与睡眠有关的神经功能，还需要确定可能实现以睡眠为基础的干预以改善大脑健康和临床结果的目标。

最终，许多因素共同作用产生睡眠的影响，包括连贯的神经活动、血管动力学、脑脊液和ISF流。尽管这些相互作用的成分使通过实验探索个体机制变得具有挑战性，但将这些动力学作为一个整体考虑可以揭示它们的生物物理联系。睡眠对这些相互连接的大脑系统的强大调节，为维持认知能力和健康的大脑功能提供了多样而广泛的影响。

参考文献：The interconnected causes and consequences of sleep in the brain