ACLY与代谢性疾病

NASH非酒精性脂肪肝

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非酒精性脂肪性肝炎（NASH）又称代谢性脂肪性肝炎，是病理变化与酒精性肝炎相似但无过量饮酒史的临床综合征，好发于中年特别是超重肥胖个体。非酒精性脂肪性肝炎与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高脂血症等代谢紊乱关系密切，其主要特征为肝细胞大泡性脂肪变伴肝细胞损伤和炎症，严重者可发展为肝硬化，尚无特殊治疗措施。

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2022年6月7日，Cell Metabolism 杂志上在线发表了题为Inhibition of ATP-citrate lyase improves NASH, liver fibrosis, and dyslipidemia的文章。报道了无论是遗传学上对肝脏中的ATP-柠檬酸裂解酶进行特异性敲除；还是药理学上运用美国FDA新批准的药物，bempedoic acid(暂时译为贝培多酸)，对ATP-柠檬酸裂解酶进行抑制；都能使非酒精脂肪肝/炎的症状得以显著缓解，同时亦能降低肝脏及血液中的胆固醇及甘油三酯水平(35675800)。

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ATP-柠檬酸裂解酶（英语：ATP citrate lyase，又直接简称柠檬酸裂解酶）是脂肪酸生物合成中催化重要步骤的一个酶。该步在脂肪酸合成中发生，是因为ATP-柠檬酸裂解酶是糖代谢（产能）与产生脂肪酸之间的桥梁。

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「ACLY参与脂肪酸形成，并在NASH的治疗中是重要靶点！」

ACLY作为抗癌药物和抗血脂异常和肝脂肪变性的靶点

ATP-柠檬酸裂合酶(ACLY)是一种中心代谢酶，催化柠檬酸和辅酶A (CoA)向草酰乙酸和乙酰辅酶a的ATP依赖性转化。乙酰辅酶a产物对脂肪酸的代谢、胆固醇的生物合成以及蛋白质的乙酰化和异戊二烯化至关重要。ACLY作为抗癌药物的靶点已经引起了相当大的兴趣，因为许多癌细胞依赖于它的增殖活性。ACLY也是抗血脂异常和肝脂肪变性的靶点，其化合物目前正处于3期临床试验中。

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乙酰辅酶A是人体内重要的化学物质。首先，丙酮酸氧化脱羧，脂酸的β-氧化的产物。同时，它是脂酸合成，胆固醇合成和酮体生成的碳来源。三大营养物质的彻底氧化殊途同归，都会生成乙酰辅酶A以进入三羧酸循环。

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NREP通过ACLY调节肝脏乙酰辅酶A和胆固醇的合成

肝脏特异性胰岛素受体敲除(LIRKO)小鼠，这是一种独特的非糖尿病模型，表现出3个特征:高血糖、胰岛素抵抗和血脂异常，这3个特征赋予了NAFLD发展的高风险。报道了亲代代谢综合征表观遗传学重组TGF-β家族成员，包括神经元再生相关蛋白(NREP)和生长分化因子15 (GDF15)。NREP和GDF15调节参与肝脏脂质代谢调节的几个基因的表达。特别是，NREP下调以TGF-β受体/PI3K/蛋白激酶B依赖的方式增加了3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶(HMGCR)和ATP-柠檬酸裂合酶(ACLY)的蛋白丰度，从而调节肝脏乙酰辅酶a和胆固醇合成。NAFLD患者肝脏NREP表达降低，低血清NREP水平与脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎之间存在实质性相关性，表明ACLY与NAFLD进展有关。(32250344)

Hrd1介导ACLY泛素化减轻db/db小鼠NAFLD

糖尿病小鼠上的实验发现，Hrd1是内质网相关降解（ERAD）复合体的一个亚单位，与Acly相互作用并泛素化，从而降低其蛋白质水平。Hrd1通过Acly依赖途径抑制乙酰辅酶A水平并抑制脂肪生成。在db/db小鼠和分离的小鼠原代肝细胞中，肝脏Hrd1的表达与NAFLD呈负相关，而Hrd1的过度表达改善了肝脏脂肪变性并增强了胰岛素敏感性。（32888949）

ACLY在糖尿病模型中表达分析

GSEA分析表明ACLY的低表达，富集到甘氨酸丝氨酸和苏氨酸代谢、药物代谢、细胞色素P450 (CYP)和NOD样受体(NLR)信号通路。生物信息学分析表明ACLY及其相关通路可能是二型糖尿病分子机制的靶点。（31088900）

ACLY参与炎症基因表达表观遗传调控

代谢组学、表观遗传学和转录组学分析将「GLUT3与线粒体葡萄糖氧化和ACLY依赖的乙酰辅酶a生成联系起来，作为炎症基因表达表观遗传学调控的限速步骤」 。此外，抑制GLUT3依赖的乙酰辅酶a的生成是缓解Th17细胞介导的炎症性疾病的一个有希望的代谢检查点。（35316657）

失调的m6A修饰促进脂肪生成和非酒精性脂肪性肝病和肝细胞癌的发展

研究通过RNA测序、蛋白质表达和甲基化RNA免疫沉淀（MeRIP）-qPCR分析，发现NAFLD模型和人肝癌样本中ACLY和SCD1的表达增强是由于m6A过度修饰，而不是成熟SREBP1的升高。此外，体外靶向METTL3/14可增加ACLY和SCD1的蛋白质水平以及甘油三酯和胆固醇的产生和脂质滴的积聚。m6A测序分析显示，过度表达的METTL14与ACLY和SCD1的mRNA结合，并改变其表达模式。（35192934）

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N6-methyladenosine也叫「m6A，是一种广泛存在于mRNA上的碱基修饰行为」，mRNA的内部修饰则用于维持mRNA的稳定性。
mRNA最常见的内部修饰包括了N6-腺苷酸甲基化（m6A）、N1-腺苷酸甲基化（m1A）、胞嘧啶羟基化（m5C）等。N6-甲基腺嘌呤(m6A)在 mRNA 内部修饰碱基中所占比例最大，主要分布在 G(m6A)C (70%)或者A(m6A)C (30%)保守序列中。

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m6A阅读器HNRNPA2B1通过上调ACLY和ACC1促进食管癌