Nat. Rev. Drug Discov. | AI在小分子药物发现中的应用：一个即将到来的浪潮？

编译 | 夏忻焱 审核 | 沈祥振

今天带来的是波士顿咨询集团的Christoph Meier等人在《Nature Reviews | Drug Discovery》上发表的文章《AI in small-molecule drug discovery: a coming wave?》。

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介绍

AI有改变药物发现的潜力。在过去的几年里，随着技术的进步，AI支持的药物发现得到了显著的增长，比如利用神经网络来设计分子和应用知识图谱来理解目标生物。

一些AI原生的药物公司已经将分子发展到临床试验中，在某些情况下大大加快了时间线，降低了成本，提高了研发界的期望，此外，许多资深制药公司已经和AI公司建立了发现伙伴关系，以探索这项技术。尽管取得了这些进展，但AI在药物发现中的应用依然处在早期阶段，它的影响力和潜力还存在许多开放问题。

该文章从多方面看到了AI在药物发现领域中创造的价值，包括更大的生产力（更快的速度或者更低的成本），更广泛的分子多样性和更高的临床实验成功率。这里，该文章利用公开的数据，从几个维度上分析了AI的影响。该文章主要聚焦于小分子的药物发现，它的AI方法相对成熟。

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在小分子药物发现中的影响

管线增长

该文章将分析聚焦于24家“AI原生”的药物发现公司，AI是他们公司发现策略的核心。这些公司其中的20家，该文章用公共数据重建了他们2010~2021之间的管线。在此期间，AI药物发现公司的管线增长迅速，平均年增长率约为36%。这主要由发现和临床前阶段的资产和项目驱动（图 1a），反映了AI原生公司早期的性质。现在，这20家AI公司的联合管线包括约160项公开的发现项目和临床前资产，以及约15项临床开发中的资产。

作为比较，前20家顶尖制药公司的联合管线包含约330项公开的发现项目和临床前资产，以及约440项临床Ⅰ期的项目（使用相同的数据来源，不包括合作资产或项目；图 1b）。所以，AI公司似乎拥有一个相当于“大型制药公司”的内部发现和临床前产出的50%的联合管线。即使假设制药公司少报了发现项目和临床前资产而AI公司多报了，这似乎也是一个令人印象深刻的画面。然而，有多少AI支持的临床前项目到达了临床试验阶段以及AI驱动的资产在临床试验中的成功率，仍有待观察。

AI药物发现公司的管线组成

该文章进一步分析25家AI原生药物发现公司在治疗领域和靶点类别中的完整管线。只有大约四分之一的AI研发项目和资产能供提供详细的靶点信息，但对这部分的数据分析表明AI原生药物发现公司常常专注于成熟的靶点类别（图 2a）。举个例子，AI公司公开的所有靶点中，超过60%是激酶等酶，其它g蛋白偶联受体等有名的药物靶点也占很高的比例。

强调用成熟靶点作为适当的测试场可能由很多因素驱动，包括想要通过专注具有验证生物学的靶点来消除内部管线的风险，想要证明其技术平台的可行性，想要解决有名的挑战比如对数据丰富的靶点的选择性问题（通常包括结构性信息）。相比之下，前20家顶尖制药公司趋向于平衡管线中新兴靶点和既定靶点的权重（图 2a）。

尽管有这些趋势，仍然报道有一些潜在一流的AI衍生的新靶点的化合物，包括蛋白质络氨酸磷酸酶SHP2、DNA解旋酶WRN和副酶MALT1。他们的AI衍生的化合物是首批首次在人体中进行的研究或使实验性新药(IND)应用成为可能的研究之一。

在治疗领域方面，大多数公开的AI发现项目和资产都在肿瘤学和中枢神经系统领域，可能是由于由很高但未满足的医疗需求和大量特征明确的靶点（图 2b）

AI衍生分子的化学结构和性质。

目前，关于AI衍生资产的化学结构的公开数据很有限。因此，一个系统的统计分析目前看来不可行。然而，对于一些公开数据的案例分析也许可以窥探到未来的发展。

其中一个例子是TKY2抑制剂。TKY2是Janus酶（JAK）家族的一员，它有很多现有的抑制剂，包含10种已经上市的产品。这些分子的共同问题就是他们对单个JAK亚型的选择性有限，这影响了它们的安全性。AI支持的发现工作最近发现了一种新型变构作用模式的资产，它对TYK2的选择性至少是JAK家族其他成员的20倍。因此，它可能具有更好的安全性。

一些靶向血清素受体的资产的数据已经公开。这里，AI支持的发现产生了与传统发现的分子相当的化学物质。两种靶向血清素受体（一种5-HT1A 激动剂，一种双特异性5-HT1A激动剂和5-HT2A拮抗剂）的AI衍生小分子已经进入了临床阶段。基于专利种发表的结构进行的化学空间分析表明，这些分子与之前发表的药物占据了相似的化学空间。综上所述，这些例子表明，AI支持的策略可以发现与经典发现工作相媲美的分子，具有探索相邻化学空间的潜力。

AI衍生分子的发现时间线

AI药物发现的最大希望之一是加速发现的时间线——例如，快速的靶标识别和验证，或更少且更快的分子设计和优化周期。

即使使用公开的数据来计算发现的时间线很困难，该文章已经重建了选定的制药-AI合作伙伴关系和发现项目的大致时间线。根据专利、发表和公开公告的时间，该文章发现多个AI支持的项目在不到四年的时间内完成了整个发现和临床前过程。这些最初的数据点相比于该行业5~6年历史时间线是有利的，考虑到AI仍处于发现阶段，随着AI公司的成熟可能进一步加速，这似乎特别令人印象深刻。

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总结和展望

药物发现是一个多维、多步骤的探索和优化问题。AI可以用强大的新工具来解决复杂问题，有潜力在大幅改善这一过程中发挥重要作用。该文章的分析表明了一个快来临的早期迹象，AI引发的浪潮有可能从根本上改变药物的发现。

然而，该文章观察到的对AI的影响因不同的维度而异。该文章发现了早期发现效率和生产力提高的迹象；AI公司，其中大多数成立于不到10年前，已经实现了前20家制药公司临床前产出的很大一部分。该文章也已经看到了主要靶点的新化学的例子，以及窥探到靶向新生物机制的分子多样性的潜在早期样子。最后，该文章发现了发现时间线可能会加速的初步证据。

对于其他方面，现在得出结论还为时过早。例如，目前很难评估其对成本的影响，尽管该文章相信，在整个研发过程中系统地扩展AI可以降低成本。最重要的是，这种AI发现浪潮是否会继续并转化为临床成功和对患者更好的药物还有待观察。

如果真的如此，AI支持的药物发现可能会改变药物研发的游戏规则，特别是小分子药物发现，可能会让它“赶上”其他通常有更快的发现时间线的模式，比如单克隆抗体。这将影响到应该如何管理研究和发现组织，以释放AI的全部潜力。

参考资料

Jayatunga, M.K., Xie, W., Ruder, L., Schulze, U. and Meier, C., 2022. AI in small-molecule drug discovery: a coming wave?. Nature reviews. Drug Discovery.