CADD课程学习~~ （1）-- 药物设计基础知识

一、药物研发流程及CADD在药物设计中的作用

二、药物设计方法分类





从1956年的达特茅斯会议开始，Al在药物研发中的应用已有60多年的历史，现在已渗入医药研发各个阶段，但还主要集中在新药发现和验证阶段。不过应用的技术已有很大进步，已从以前定量关系的（QSAR）和定量结构-性质关系（QSPR）的研究中的标记训练数据集和模型进步到机器学习、认知计算和图像识别等。

现在，Al与药物研发相结合应用的主要场景包括：发掘药物靶点、挖掘候选药物、高通量筛选、药物设计、药物合成、预测药物ADMET性质、病理生理学研究及新适应症的开发——老药新用。其中靶点筛选是近期Al+药物研发最热门的领域，而两者相结合的应用也将让老药新用达到新高度，但小分子药物筛选和设计仍然占主要地位。但按照应用场景的发展速度来看，药物合成未来或将成自动化程度最高的方向。这些应用场景常用的Al技术主要是机器学习、认知计算和图像识别等。

三、生物分子相互作用研究方法

对药物的要求：

• 与靶点发生相互作用（药效学要求）；
• 暴露于靶点，药物到达靶点、达到适宜的浓度Cma且/或维持足够长的时间，AUC（药代动力学要求）；
• 减少脱靶（off-target）效应

基于结构的药物设计（Structure-based Drug Design，SBDD）

• 基本思想：是根据配体（igand），即外源性小分子药物或内源性活性物资，与生物体内的靶点（target）相互作用产生生物活性，从而治疗靶点相关的疾病。
• 基本原理：基于受体与配体的“锁-钥”原理，即配体像一把钥匙，通过形状、化学性质等互补匹配受体活性位点的锁芯，从而使受体-配体紧密结合

药物受体相互作用理论——受体理论

一种有效的药物必须符合以下两个要求：

• 与机体内的某一种或多种分子靶点发生相互作用（药效学要求）
• 到达靶点（药动学要求）

药物受体相互作用理论——受体理论

• 受体，能识别和结合生物活性物质，并产生生物效应
• 内源性活性调节物与受体的相互作用是维持机体机能的基本生理学机制
• 外源性药物可以作用在受体而干预生理生化作用
• 受体激动剂（agonist）：启动了受体的生物学功能，如一些内源性物质
• 受体拮抗剂（antagonist）：药物与受体结合后阻碍了内源性物质与受体结合，而导致生物作用的抑制

药物-受体相互作用方式

“锁-钥”原理

• 空间形状契合
• 相互作用力契合
  
  “诱导契合”原理
  ·配体构象变化
  ·受体构象变化
  
  

三种主要受体-配体相互作用类型

分子识别（molecular recognition）：生物分子之间发生特殊的、专一性的相互作用，通过分子间相互作用力（interaction force）而结合

药物-受体相互作用力的类型和性质

共价键（covalent bond）

• 键能高，约140~800KJ/mol，结合牢，不可逆；高活性，缺乏特异选择性，驻留时间较长，治疗指数高，能克服耐药性

范德华力（van der Waals Force，VDW）

• 相邻的电中性原子之间存在的微弱的吸引力，它由瞬间偶极引起，极性分子和非极性分子都存在着这种力
• 主要的分子间作用力
• 原子间距离为0.3~0.5nm，范德华力的能量为1.9KJ/mol
  
  疏水键（hydrophobic bond）
• 两个不溶于水的分子间的相互作用

氢键（hydrogen bonding）

• 重要的生物大分子-药物作用方式
• 氢原子与负电性杂原子共价结合后，与另一具有未共用电子对的杂原子形成一种弱的静电引力，键能约5KJ/mol。
• 形成氢键需要有氢键供体（hydrogen bond donor，HD）和氢键受体（hydrogen bond acceptor，HA）
  

静电作用（electrostatic interaction）

• 离子键（ionic bonding）
• 偶极-偶极（dipole-dipole interaction）
  
  电荷转移作用（charge transfer interaction）
• 通过供体分子的电子从最高占据分子轨道（HOMO）转移到靶点分子的最低空缺鳌合作用（chelation）
• 是由含有二个或二个以上供电子基团（配体）的化合物（通称螫合剂，chelator）与金属离子通过离子键、共价键或配价键相连接，形成环状结构的整合物的过程
• 二齿配位体（bidentate）；三齿（tridentate）或多齿配位体（polydentate)

SBDD中3D-结构的获得