研究显示乳腺癌细胞更容易在患者睡觉时进入血液

当体内的肿瘤细胞进入血液并移动到新的部位“生根发芽”时，肿瘤的致命风险也达到了最高，这个过程叫做转移（metastasis）。一项新研究发现，对于乳腺癌患者来说，这些名为循环肿瘤细胞（circulating tumour cell，CTC）的“流氓”细胞在夜间比在白天更容易进入血液。

 

图一: 发生转移的癌细胞会从体内的一个位置移动到另一个位置，形成新的肿瘤。来源：Science Photo Library

这一发现揭示了之前未被注意到的一些人体基本生理特征，有望对癌症进展实现更好的监测，英国曼彻斯特大学时间生物学家Qing-Jun Meng说。

身体的昼夜节律会如何影响癌症发展，这是科研界探索了几十年的问题。有了这项研究，我们现在能肯定“肿瘤会在患者睡觉时苏醒”，论文共同作者、苏黎世联邦理工学院的癌症生物学家Nicola Aceto说，这是我们在研究肿瘤转移道路上的一次进步。“长远来看，任何进步对患者来说都是好事。”该研究6月22日发表于《自然》[1]。

癌症时钟

2007年，国际癌症研究机构将紊乱的昼夜节律列为一种“很可能”的致癌物，之前的长期研究发现，工作时间不规律的人患乳腺癌的风险更高，如空乘人员和夜班护士[2]。导致这种现象的原因则一直没有定论。

在一天的24小时里，一个人的昼夜节律生物钟受到表达特异性分子的不同基因的控制。昼夜节律生物钟会影响体内的各种生理过程，包括代谢和睡眠。然而，Aceto说，大部分研究人员一开始都认为乱七八糟、高度变异的癌细胞是没有这种节律的。

对于肿瘤转移来说，上述看法可能并不完全正确的首个提示，出现在当Aceto和同事注意到肿瘤小鼠的CTC水平会随抽血时间的不同而发生变化。这一发现让Aceto决定在两个时间点采集30名乳腺癌住院女患者的血液样本，一次在凌晨4点，一次在早上10点。

团队发现，他们在血样中检测到的大部分CTC——几乎占到80%——都出现在凌晨4点采集的样本中，也就是患者仍在睡觉的时间。Aceto说，一开始“我很惊讶，因为经典教科书上说，肿瘤会不分时间地一直释放循环细胞。但我们的数据是毋庸置疑的。所以，短暂的惊讶过后，我们开始感到兴奋。”

接下来，该团队想要验证这种现象是否能外推到这些少数患者之外。为此，团队先将乳腺癌肿瘤移植到小鼠身上，并监测了这些小鼠一天内的CTC水平。小鼠的昼夜节律与人类相反——它们在夜晚最活跃，在白天以休息为主。团队发现，这些小鼠的CTC水平在白天达到了峰值，也就是小鼠还在睡觉的时候，有时CTC含量能达到基线水平的88倍。

此外，研究团队还在小鼠睡觉和活跃的状态下，对它们体内的CTC进行了采样。他们对这两组细胞进行了不同的荧光标记，再把这些细胞重新注射到小鼠体内。而大部分长成新肿瘤的细胞都是在小鼠睡觉时采集的细胞，提示这些CTC出于某种原因拥有更强的转移能力。

这一发现“令人震惊”，纽约市路德维格癌症研究所的癌症生物学家Chi Van Dang说。医生会测量血液中的CTC水平——作为一类液体活检来帮助判断患者的癌症进程，所以“我的第一反应是，一天中不同时间采的血可能会给出误导的信息，”他说，这意味着医生在监测癌症进展时可能需要再三思索。

别把睡眠当敌人

Aceto说，人类乳腺癌细胞为何在夜间更加活跃，这可能取决于仍待研究的多种因素。激素是身体告诉我们何时该起床、何时该睡觉的信号，可能在其中起到了一定作用。团队发现，对小鼠使用睾酮或胰岛素会影响CTC水平——使其降低或升高，具体取决于使用激素的时间。

理解这一现象的背后机制，有望在将来找到更好的癌症疗法，Dang说，但这一天可能还要等很久。他表示，眼下亟需开展更多研究，来厘清昼夜节律与癌症之间的复杂关系。

与此同时，Meng也提醒不应把睡眠看成乳腺癌患者的敌人。有研究显示，每晚睡觉时间长期不足7小时的癌症患者，死亡风险也更高[3]；搞乱小鼠的昼夜节律也会让癌症转移的速度加快[4]。这项研究的结果不是在说“别睡觉或少睡觉”，他解释道，“研究结果只能说明这些细胞更喜欢在一天24小时中的特定时段进入血液。”

参考文献：

1. Diamantopoulou, Z. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-04875-y (2022).

2. Erren, T. C. et al. Dtsch. Arztebl. Int. 107, 657–662 (2010).

3. Cappuccio, F. P. et al. Sleep 33, 585-92 (2010).

4. Lawther, A. J. et al. Brain Behav. Immun. Health 21, 100428 (2022).