ICML 2022 || 3DLinker: 用于分子链接设计的E(3)等变变分自编码器

Paper title: ICML2022|3DLinker: An E(3) Equivariant Variational Autoencoder for Molecular Linker Design

Paper link: https://arxiv.org/abs/2205.07309

Paper code: https://github.com/GraphPKU/3DLinker

Publication venue: ICML 2022 Long Presentation (118/5630)

Institution: Beijing Institute for General Artificial Intelligence, Tsinghua University, Peking University

Authors: Yinan Huang, Xingang Peng, Jianzhu Ma, Muhan Zhang

 

研究背景与动机

机器学习在药物设计扮演着越来越重要的角色。其中，链接设计(linker design)是一种用途广泛的药物设计方法。在链接设计中，我们有两个称为fragment的分子，这两个fragment一般具有特定的化学功能(比如，一个fragment可以结合目标蛋白质，另外一个fragment可以吸引用来分解目标蛋白质的酶)。我们的目标是生成一个linker分子来链接这两个fragments，使得它变成一个同时具备多个化学功能的药物。

链接设计

链接设计问题可以被看成是一个条件生成模型：给定两个fragments，构建一个”补全“fragments的概率模型。这里drug由输入的fragments和生成的linker构成。一旦有了这个生成模型，输入任意两个感兴趣的fragments，模型都可以采样出一个新的样本，这样就实现了自动的、高效的链接设计。

fragments和linker通常被看成是图(Graph)：原子当成顶点，化学键当成边。由此链接设计就可以等价于训练一个图的条件生成模型。但是，只保留图结构会丢失掉三维几何信息，这可能会导致生成出不现实、物理结构上不稳定的linker，或者没办法直接用在需要三维空间坐标的下游任务上。之前的工作[1, 2]只能很粗糙地利用fragment的三维信息(比如手工加入distance信息或者额外使用一个卷积网络)并且都无法生成linker的空间坐标。

包含三维几何信息的链接设计

在这个工作中，作者提出了一个能够同时生成三维坐标和图的自编码模型，3DLinker，用于建模如下的概率分布：

这里G代表图，X代表空间坐标。最重要的，3DLinker是等变于坐标系变换的：当输入的fragments坐标经历任意一个坐标系变换 ，输出的整个drug的坐标也会相应地变换 ，同时输出的drug的图保持不变 。这意味着该模型可以在任意坐标系下训练和泛化。另外，这个任务也可以看成是带三维坐标的图的预训练：随机遮掩掉部分(linker)的图和坐标，学习如何从剩下的部分(fragments)去重建原始的三维图。

 

方法

3DLinker的核心是一个等变的消息传递(message passing)模块，称为MF-MP (Mixed-Features Message Passing)。对于图里的某个顶点 (处于位置)，它既有不变特征(在坐标系变换下不变)，又有等变特征 (和坐标系一同变换)，其中和是channel数。的每一个channel是一个不依赖于坐标系的数字，而的每一个channel是一个三维矢量的三个分量(想象一个有方向的箭头)，会随着坐标系变化而变化。在消息传递的过程中，这些特征会在聚集相邻顶点消息的同时保持特征的不变性和等变性。下图是一次MF-MP消息传递的过程。详细的计算过程见论文Methodology部分。